Se puede desarrollar tolerancia a muchos depresores con rapidez, y llegar a necesitarse dosis más grandes para lograr el mismo efecto. El consumidor, al tratar de alcanzar el mismo viaje, puede aumentar la dosis hasta un nivel que produzca coma o muerte por sobredosis.
El uso a largo plazo de depresores puede producir depresión, fatiga crónica, dificultades para respirar, problemas sexuales y problemas de sueño. Conforme aumenta la dependencia a una droga, son comunes los deseos incontenibles, el pánico o la ansiedad, si el consumidor no puede conseguir más.
El síndrome de abstinencia incluye insomnio, debilidad y náusea. A los consumidores continuos y de altas dosis, les puede causar agitación, temperatura corporal alta, delirio, alucinaciones y convulsiones. A diferencia de la abstinencia de la mayoría de las drogas, la abstinencia de los depresores puede ser una amenaza para la vida.
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